Niko Bellic adında yasadışı yollarla göç etmiş Bosna Savaşı gazisi olan bir Sırp uyruklu bir adamın hikâyesini ele alınmaktadır. Niko, Liberty City'e Amerikan rüyasını yaşamak ve on beş yıl önce kendi askeri birliğine ihanet eden kişiden intikam almak için gelmiştir. Kuzeni Roman Bellic, Niko şehre gelmeden önce ona zengin bir hayat yaşadığını, villalarının, spor arabalarının olduğundan bahsetmiştir. Niko şehre geldikten sonra gerçeğin böyle olmadığını, Roman'ın kumar borçlarıyla, tefecilerle uğraştığını ve kirli bir apartman dairesinde yaşadığını öğrenir. Niko çok geçmeden, Roman'ın tefecisi olan Vladimir Glebov için Roman'ın borçlarının karşılığı olarak görevler yapmaya başlar fakat Vlad aynı zamanda Roman'ın kız arkadaşı olan Mallorie Bardas'a sarkmaktadır. Niko Bellic bundan rahatsız olur ve Vlad'i öldürür. Roman ile birlikte cesedi denize atarlar. Bu cinayet üzerine Niko, Roman'a Liberty City'e intikam için geldiğini ve iki kişiyi aradığını söyler. Bu olaydan sonra Vlad'in üstleri olan Mikhail Faustin ve ortağı Dimitri Rascalov, Roman ve Niko'yu kaçırır. Faustin, Vlad'in öldürülmesine kızmaz ve Niko'yu işe alır. Niko, Faustin için birtakım görevler yapar. Faustin'in çılgınca kararlarının ardından ortağı Dimitri, Niko'ya Fauistin'i öldürmesini söyler. Niko, Fauistin'i öldürür ve parasını almak için Jamaikalı arkadaşı Little Jacob ile Dimitri'nin yanına gider. Dimitri, Niko'nun eskiden iş yaptığı ve sonradan bozuştuğu Ray Bulgarin ile gizlice anlaşmıştır. Ray Bulgarin, Niko'nun kendisine borcu olduğunu iddia etmektedir. Dimitri ile Ray Bulgarin Niko'yu öldürtmeye çalışır fakat Niko, Jacob ile beraber Dimitri'nin adamlarını öldürür. Dimitri ile Ray Bulgarin olay yerinden kaçar. Niko'ya Roman'dan telefon gelir. Niko'yla ikisi buluşurlar ancak Roman'ın alevler içindeki dairesi ve taksi durağıyla karşılaşırlar. Olayı gerçekleştiren Dimitri'nin adamlarıdır. İkisi Bohan'a kaçarlar. Roman, kız arkadaşı Mallorie'ye evlenme teklif edeceğine dair planlarını açıklar. Niko ilerleyen günlerde şehir civarında yeni dostlar edinip İrlandalı McReary Suç Örgütü (Gerry McReary, Packie McReary, Francis McReary ve Derrick McReary), Pegorino Suç Örgütü (Jimmy Pegorino, Ray Boccino ve Phil Bell), Playboy X, Dwayne Forge, Elizabeta Torres ve daha birçok suçluyla ve suç örgütüyle; aradığı kişiyi bulmak, para biriktirmek, kendisini ve kuzeni Roman'ın hayatını korumak için çalışır. Niko sonunda askeri birlikten ihanet ettiğini düşündüğü iki kişiden biri olan Florian Cravic'in izine Ray Boccino aracılığı ile rastlar fakat kendisi ismini Bernie Crane olarak değiştirmiştir ve Niko, Bernie'nin aradığı kişiyle hiçbir bağlantısı olmadığını tespit eder ve geriye tek şüpheli şahıs kalmıştır: Darko Brevic. Niko Bellic, United Liberty Paper adı altında belirsiz bir devlet dairesi ve Jon Gravelli adında bir mafya lideri için çalışır. Karşılığında United Liberty Paper, Darko'yu Liberty City'e getirir. Niko, uyuşturucu düşkünü ve suçluluk duygusu hisseden Darko ile karşı karşıya gelir. Darko'yu infaz etmek ya da bağışlamak oyuncunun tercihine bırakılmıştır. Daha sonra kendi geçmişinin acılarını dindirmeye çalışan Niko bir barda kafa dinlerken Jimmy Pegorino ile karşılaşır ve Niko'dan kendisine para karşılığı son kez bir iyilik yapıp yapamayacağını sorar; iyilik de bir eroin nakliyesini kendisi için ele geçirip bir Dimitri'ye satmaktır.
- OS: Windows Vista - Service Pack 1 / Windows XP - Service Pack 3
- Processor: Intel Core 2 Duo 1.8GHz, AMD Athlon X2 64 2.4GHz
- Memory: 1.5GB XP / 1.5GB Vista
- Graphics: 256MB Nvidia 7900 / 256MB ATI X1900
- DirectX Version: DirectX 9.0c Compliant Card
- Hard Drive: 16GB of Hard Disc Space
- Sound Card: 5.1 Channel Audio Card